美国莱斯大学研究人员近日在实验室中成功诱导前列腺癌细胞产生机械抵抗性——即在血流剪切力作用下存活的能力——并发现CALB2基因在这一过程中发挥关键作用。相关成果已发表于《先进科学》。
癌细胞从原发肿瘤脱离并向远处转移时，必须在血管和心脏中承受高达每平方厘米5000达因的周期性高剪切力，而绝大多数细胞无法在这一环境中存活。能够承受这种机械压力的癌细胞才具备在全身循环并最终在远处器官定植的能力。然而，癌细胞如何获得这种机械抵抗性，此前尚不清楚。
研究团队以两种前列腺癌细胞系为研究对象：LNCaP代表早期前列腺癌，对雄激素剥夺治疗敏感；PC3代表晚期前列腺癌，对雄激素疗法耐药。论文第一作者、莱斯大学博士毕业生Abigail Fabiano将这些细胞反复暴露于剪切力冲击之下，每次收集存活细胞，扩增培养后再施加更强的压力，如此循环。经过六个月的重复筛选，两种细胞系中的多数细胞均能在模拟体内血液循环的规律性高剪切力冲击下存活，由此建立了首个机械抵抗性癌细胞培养物。这一结果表明，早期和晚期前列腺癌均可发展出轻松应对血液循环的能力。
Fabiano随后对这些细胞的基因组进行了测序，发现两种机械抵抗性细胞系均出现了CALB2基因的表达上调。更为关键的是，在转移性前列腺癌患者捐赠的癌细胞中，CALB2的表达同样升高，表明这一基因变化并非仅在实验室条件下才会发生。
为验证CALB2是否是驱动机械抵抗性的直接原因，研究团队通过基因编辑降低了机械抵抗性细胞中CALB2的表达，随后再次进行剪切力测试。结果显示，CALB2表达降低的细胞重新开始在剪切力作用下死亡，而维持高表达的细胞则继续存活。这一因果关系明确表明，CALB2直接帮助癌细胞在高压环境中存活。
Fabiano指出，在开展这项研究之前，CALB2在癌症领域几乎未受关注，此前几乎没有证据表明它在癌症进展中发挥作用。这一发现完全源于机械抵抗性模型的建立，展示了通过物理筛选揭示新型癌症机制的潜力。
论文通讯作者、莱斯大学生物工程系E.D. Butcher讲席教授Michael King表示："远处转移在前列腺癌及其他癌症中极难治疗，与不良预后密切相关。我们的研究表明，转移能力的一部分可以被表征，有潜力识别出与癌细胞在全身扩散能力相关的风险因子突变和新型药物靶点，为这一领域开辟了全新的研究范式。"研究团队目前正在继续鉴定机械抵抗性细胞中其他表达发生改变的基因，以期找到更多潜在的驱动因子。
参考文献：Abigail R. Fabiano et al, CALB2 is a Mechanoresistance Gene in Metastatic Prostate Cancer, Advanced Science (2026). DOI: 10.1002/advs.76535
编辑：王洪
排版：李丽
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