器官移植后的急性与慢性排斥反应是影响患者长期生存的主要障碍。统计显示，多达 40% 的器官移植受者会在术后一年内经历排斥反应。长期以来，临床上对心脏移植排斥反应的诊断与疗效评估高度依赖心肌内膜活检（Endomyocardial biopsy）的组织学分级。然而，相同的组织学分级在不同患者身上往往呈现极大的临床差异，导致免疫抑制治疗存在过度或不足的风险。
近日，发表于《自然-心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）杂志的一项研究突破了传统组织学观察的局限。来自范德堡大学医疗中心（Vanderbilt Health）与转化基因组学研究所（TGen）的联合研究团队，应用基于图像的原位空间转录组（Spatial transcriptomics）技术，首次在亚细胞分辨率水平上绘制了心脏移植后急性排斥及免疫调节治疗应答的分子图谱，并揭示了与心脏移植物血管病（CAV）相关的特定基因表达特征。
该研究由范德堡大学医疗中心医学助理教授 Kaushik Amancherla 博士、心血管医学 Gottlieb C. Friesinger II 讲席教授 Ravi Shah 博士，以及 TGen 科学发展副总裁 Nicholas Banovich 教授等团队合作完成。
超越组织学分级：揭示排斥反应的分子异质性
在现有的临床实践中，心脏移植受者需接受例行的心肌内膜活检，通过显微镜下的细胞形态学特征对排斥反应进行分级。但这种方法无法解释为何具有相同组织学分级的患者，临床表现却相去甚远——有的患者完全无症状，有的却会迅速恶化为心源性休克；部分患者对基础治疗应答良好，而另一些患者则需要高强度的免疫抑制方案。
为了解开这一异质性谜题，研究团队收集了 2017 年 12 月至 2023 年 1 月期间在范德堡大学医疗中心接受例行监测或因病活检的 49 例成年和 13 例儿童心脏移植受者的纵向心肌内膜活检样本。这些样本涵盖了患者在发生急性排斥反应时以及接受不同免疫调节治疗后的匹配组织。
利用单细胞与空间转录组学技术，研究人员在分子水平上对活检组织进行了精准解析。
关键发现：应答预测与慢性排斥标志物
研究团队在分子层面取得了多项重要突破。
首先，研究发现多种免疫细胞及心肌基质细胞共同参与了急性排斥与免疫调节应答过程。即便是显微镜下组织学分级相同的排斥样本，其内部的基因表达谱也存在极其显著的分子异质性。
其次，空间转录组数据显示，在接受免疫调节治疗前，对治疗有应答患者的基线活检样本展现出与无应答患者截然不同的转录组特征。这意味着在治疗前进行转录组学评估，有望提前预测患者对具体免疫抑制方案的敏感度。
此外，研究人员还成功鉴定了与心脏移植物血管病（CAV）发生高度相关的细胞特异性基因表达模式。CAV 是导致心脏移植长期衰竭的关键慢性排斥并发症，研究发现这些异常表达的基因，同样高表达于因终末期 CAV 而需要二次心脏移植的患者样本中。
TGen 教授 Nicholas Banovich 博士指出，这种分子水平的异质性解释了传统组织学分级与临床表型之间的脱节。通过此类技术生成的空间分子数据，将为早期生物标志物的开发和新药靶点挖掘提供重要资源。
推动精准移植医学的落地
范德堡大学医疗中心 Kaushik Amancherla 博士表示，这项研究阐明了心脏移植排斥反应期间的动态细胞变化，为未来优化急性排斥反应的早期诊断、预测治疗应答以及评估 CAV 风险提供了独特的科学工具。
研究人员指出，基于空间转录组学的分子病理诊断体系，未来有望补充乃至重塑现有的组织学评估标准，帮助临床医生为移植患者制定更精准的个性化免疫抑制方案，从而显著延长移植物与患者的生存期。
参考文献：Dynamic cellular programs of human cardiac allograft rejection revealed by spatial transcriptomics, Nature Cardiovascular Research (2026). DOI: 10.1038/s44161-026-00849-9
编辑：王洪
排版：李丽
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