阿片类药物（Opioids）是一类强效镇痛药，但其极高的成瘾隐患长期困扰着医学界。为了实现“保留镇痛疗效、消除成瘾风险”的目标，来自美国杜克大学医学院（Duke University School of Medicine）的研究团队取得了重要突破。
近日，发表于《自然》（Nature）杂志的一项研究表明，大脑中一类数量极少的特定神经元在阿片类药物奖赏学习（Reward learning）过程中发挥着关键作用。这一发现颠覆了该领域多年来的传统认知，为开发无成瘾性的新型镇痛药物指明了新方向。
该研究由杜克大学医学院神经外科助理教授 Mike Tadross 博士领衔，博士后研究员 Aryana Yousefzadeh 博士等共同参与。
打破传统认知：多巴胺增加不足以单独诱发成瘾学习
阿片类药物不仅能在脊髓和外周神经系统抑制痛觉信号向脑部传递，还能作用于大脑本身，改变多巴胺等神经递质的释放，从而重塑大脑对疼痛的主观感受。这种改变使患者“虽能感知疼痛，但不再为此感到困扰”，构成了阿片类药物独特的镇痛机制。然而，大脑同样会学会将药物与愉悦体验联系起来，形成“奖赏学习”，最终演变为强烈的渴求与成瘾行为。
长期以来，学术界普遍认为伏隔核（Nucleus accumbens）内多巴胺水平的激增是驱动阿片类药物奖赏学习的核心因素。然而，伏隔核中还存在一类释放乙酰胆碱（Acetylcholine）的胆碱能神经元（Cholinergic neurons），其在成瘾中的作用此前一直存在争议。
过去的基因敲除实验通过在出生时永久移除这些神经元上的阿片受体，得出了“胆碱能神经元对阿片类奖赏学习非必需”的结论。但 Tadross 博士团队怀疑，这种永久性的基因缺失可能触发了大脑长期的代偿机制，从而遮蔽了其真实功能。
精准分子工具揭秘：乙酰胆碱下降是成瘾关键
为了验证这一假设，研究团队应用了其自主研发的分子靶向工具 DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）。研究人员设计了一种仅作用于伏隔核胆碱能神经元的纳洛酮（Naloxone）版本，能够特异性、临时阻断该群体细胞上的阿片信号，同时保留大脑其他区域的阿片信号传递。
实验结果令人意外。在小鼠模型中，特异性阻断这一小群胆碱能神经元上的阿片信号后，小鼠不再对注射阿片类药物的区域产生位置偏好，这意味着成瘾相关的奖赏学习被彻底阻断。
更为关键的是，在此过程中，阿片类药物的镇痛效果未受任何影响，大脑伏隔核中的多巴胺水平也依然如常升高。
Tadross 博士指出，这一发现表明多巴胺水平的升高可以与药物偏好的形成剥离。单独的多巴胺增加并不足以触发阿片类药物的奖赏学习，该过程还需要由这一微小胆碱能神经核团控制的乙酰胆碱水平下降来协同完成。
前景展望：迈向安全镇痛新时代
伏隔核作为演化上极为古老的脑区，在小鼠和人类之间高度保守。研究人员表示，虽然该实验目前在小鼠模型中完成，但其提示的分子机制极有可能同样适用于人类。
该研究证明，通过理性设计干预特定神经元的乙酰胆碱信号，完全有可能在保留阿片类药物独特镇痛特性的同时，将其成瘾风险大幅降级。研究团队下一步将探索如何安全地以该机制为靶点研发临床药物，以期从根本上解决阿片类药物滥用这一全球性公共卫生难题。
参考文献：S. Aryana Yousefzadeh et al, A cholinergic hub in the nucleus accumbens gates opioid-reward learning, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10887-9
编辑：周敏
排版：李丽
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