西班牙研究人员发现，阿尔茨海默病患者的脑组织和脑脊液中，蛋白meprin-β的水平升高，且升高的是这种蛋白的活性形式。β淀粉样蛋白是该病的标志性特征之一，这一结果为meprin-β与β淀粉样蛋白相关过程之间可能存在的关联提供了新证据。相关论文近日发表于Alzheimer's Research & Therapy。
研究由神经科学研究所（Institute for Neurosciences，IN）"阿尔茨海默病与痴呆的分子机制异常"实验室完成，负责人为该所研究员Javier Sáez Valero。该研究所由埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学（UMH）与西班牙国家研究理事会（CSIC）共建。
阿尔茨海默病的特征之一是β淀粉样蛋白在脑内蓄积。这种多肽产生于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）被不同的酶加工的过程中，其中一种酶是BACE1；但还有其他酶也能发挥β分泌酶的作用，meprin-β即在此列。
"到目前为止，很多注意力都集中在BACE1这一与阿尔茨海默病相关的β分泌酶上。我们的工作表明，还存在另一种蛋白，即meprin-β，其活性形式在这一疾病患者的脑和脑脊液中都有所升高。"研究项目负责人Sáez Valero解释说。
一种蛋白的两种形态
meprin-β是一种可以存在多种形态的酶。为弄清阿尔茨海默病过程中究竟发生了什么，研究人员把它未成熟的无活性形式与成熟的活性形式分开分析。
团队研究了处于疾病不同阶段者的额叶皮层样本，并与无阿尔茨海默病者的样本作比较。样本按Braak分期归类，这是一套用于描述脑内病理进展程度的分级标准。
结果显示，meprin-β的活性形式在疾病较晚的阶段（对应更晚的Braak分期）升高，而在早期阶段未观察到这种升高。此外，研究人员在中晚期检测到MEP1B信使RNA增加，这段RNA携带着生产该蛋白的指令。
团队还分析了脑脊液样本，在阿尔茨海默病患者中检出meprin-β活性形式水平升高。这一发现尤其值得关注，因为脑脊液通过腰椎穿刺即可获取，可用于分析与神经系统内各种过程相关的分子。
"在脑脊液中发现meprin-β活性形式水平升高，就它与疾病过程中所发生变化之间的关系、以及它作为指标的潜在用途，提出了新的问题。"Sáez Valero说。
与β淀粉样蛋白的关系
为了考察meprin-β的升高是否可能与β淀粉样蛋白蓄积有关，团队分析了会出现β淀粉样蛋白蓄积相关病理的转基因大鼠的脑脊液，同样在这些动物身上观察到活性形式的meprin-β增加。
研究人员随后使用了由诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）分化而来的人神经元——这类细胞可以在实验室中生成神经元，用于研究其在不同条件下的反应。当这些细胞暴露于β淀粉样蛋白多肽Aβ42时，研究人员观察到meprin-β显著增加。
"当我们把人神经元暴露于β淀粉样蛋白时，同样观察到meprin-β增加。这在阿尔茨海默病的标志性特征之一与我们在患者样本中发现的这一改变之间，建立起了实验上的联系。"论文第一作者Sergio Escamilla解释说。
综合来看，这些结果指向β淀粉样蛋白蓄积与meprin-β水平升高之间可能存在的关联。作者提出，这种蛋白可能参与了与APP加工相关的过程；但他们同时指出，要确定它作为疾病指标的潜在用途，还需要进一步研究。
参与该研究的还有德国美因茨大学医学中心、巴塞罗那大学和瑞典哥德堡大学的研究人员。Sáez Valero团队同时是神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED）和阿利坎特健康与生物医学研究所（ISABIAL）的成员。
参考文献：Sergio Escamilla et al, Meprin-β levels are increased in the brain and the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients, Alzheimer's Research & Therapy (2026). DOI: 10.1186/s13195-026-02092-7
编辑：王洪
排版：李丽
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