孤独症（autism）在男孩中的确诊率约为女孩的四倍。这个老现象，或许能从性染色体上找到部分线索。贝勒医学院（Baylor College of Medicine）、得克萨斯儿童医院邓肯神经病学研究所（Duncan Neurological Research Institute, Duncan NRI）及合作机构的研究者，找到了若干新的遗传学候选，或能部分解释这一差异。论文发表在 American Journal of Human Genetics 上，指向的正是 X 染色体上 MECP2 基因的细微改变。
"孤独症是一种常见、可遗传的神经发育特质，会影响一个人如何沟通、如何与人相处、如何感知这个世界，特征是社会互动异常，以及受限、重复的行为或兴趣，"通讯作者、贝勒医学院杰出服务教授、Duncan NRI 所长、霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员 Huda Zoghbi 博士说。
男性确诊率约为女性的四倍，这提示存在性别特异的因素，可能让男性更易感。在这项研究里，研究者动用的，是他们长期积累的关于 MECP2 基因的经验——该基因位于 X 染色体上（X 和 Y 即性染色体），并与包括孤独症在内的神经发育疾病相关。
"我们检验了一个设想：孤独症在男性中更常见，或许能部分由 X 染色体基因调控区（regulatory regions） 的轻微突变来解释。女性因为有第二条 X 染色体，可能受到保护；而只有一条 X 染色体的男性，就更易感，"第一作者、Zoghbi 实验室博士后研究员 Rebecca Meyer-Schuman 博士说。
"调控区就像一个个旋钮，决定着某个基因会不会表达、表达多少。要查这些调控区，还有什么地方比 MECP2更合适？在这个基因上，大脑健康本就取决于它表达了多少，而它的突变又能引发包括孤独症在内的神经发育障碍。"
Zoghbi 实验室及他人的小鼠研究，此前已让研究者明白：MECP2 生成的是一个"金发姑娘（Goldilocks）"式的蛋白——它必须维持"刚刚好"的浓度或活性水平，大脑才健康。少得太多（约为正常水平的 50% 或更低）会导致 Rett 综合征（Rett syndrome）；而达到正常水平两倍，则会引发另一种神经发育状况，叫 MECP2 重复综合征（MECP2 duplication syndrome）。
"此前的小鼠研究还告诉我们，MECP2 水平的较轻微变化——比如表达降低 30%，或增加 50%——并不会造成 Rett 综合征或 MECP2 重复综合征里那些更严重的特征，比如癫痫发作或运动问题，而是导致类孤独症行为，"Meyer-Schuman 说。
在这项研究中，团队用一种叫大规模平行报告基因检测（massively parallel reporter assay, MPRA） 的实验室工具，筛查了 MECP2 基因的调控区。"这让我们能识别并操纵这些调控区，弄清什么样的改变会改变它们的功能，"Meyer-Schuman 说。
研究者还在孤独症个体中筛查了 MECP2 的调控区，并用 MPRA 检测所识别出的遗传变异。
"我们找到两个调控区，男性孤独症个体从他们未受影响的母亲那里各继承到一个变异，改变了调控活性，"Meyer-Schuman 说，"其中一个变异在人类神经元中把 MECP2 的表达降低了约 30%——这个幅度在小鼠身上会产生社交缺陷、多动和类焦虑特征。正如小鼠模型所预测的，这名个体被诊断为孤独症和 ADHD，却没有任何 Rett 综合征的典型特征。"
"这些发现是整合人类与动物研究的结果，说明 MECP2 的调控变异可能促成男性偏向的孤独症，而它们揭示的只是冰山一角，"Zoghbi 说，"它提供了一个框架，用来挖掘其他 X 染色体神经发育基因中的调控变异——这些变异或许能解释孤独症'缺失的遗传力（missing heritability）'。"
参考文献：Rebecca Meyer-Schuman et al, A massively parallel reporter assay of MECP2 cis-regulatory elements reveals genetic candidates for male-biased autism, The American Journal of Human Genetics (2026). DOI: 10.1016/j.ajhg.2026.09.011
编辑：周敏
排版：李丽
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