随着细菌耐药性（Antibiotic resistance）在全球范围内愈演愈烈，开发具有全新作用机制的抗生素已成为对抗多重耐药菌的迫切需求。目前临床常用的核糖体抑制剂类抗生素（如阿奇霉素、四环素等）大多集中攻击核糖体上少数几个传统位点，由于选择性压力长期存在，病原菌极易通过突变产生交叉耐药性。
近日，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）感染疾病研究所 Gerry Wright 教授团队联合美国伊利诺伊大学芝加哥分校与德国汉堡大学，在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表研究论文。研究团队利用分级分离技术，从曾被学术界认为已无发掘潜力的经典老菌株中，成功分离出一种名为 Manikomycin 的全新抗生素。该化合物通过封锁细菌核糖体上一个此前未知的脆弱靶点，展现出杀灭沙门氏菌、大肠杆菌及克雷伯氏菌等临床高危耐药菌的强效活性。
在细菌生物学中，核糖体是负责合成蛋白质的分子机器。Wright 教授将其比作工厂的流水线：在组装链条上，成型的蛋白质组件必须不断从出口下线，后续的延伸反应才能继续推进。研究表明，Manikomycin 的作用机制独特，它能够特异性地结合在细菌核糖体 50S 亚基的释放位点（Exit site，即 E-site）。
这种结合直接封锁了新生肽链的释放通道，导致整个蛋白质组装过程发生严重阻断。由于无法维持生存必需的蛋白质翻译，细菌会迅速死亡。鉴于在抗生素研发史上从未有药物靶向过核糖体 E-site，多重耐药菌目前普遍缺乏针对 Manikomycin 的内源性耐药机制。
这一发现的另一重大意义在于重塑了天然产物抗生素的盲筛与挖掘方法。Manikomycin 提取自一种名为龟裂链霉菌（Streptomyces rimosus）的土壤细菌。早在 75 年前，科学家就曾利用该菌株开发出划时代的广谱抗生素土霉素（Oxytetracycline）。此后数十年，生物医药界普遍认为这类明星老菌株已被“完全挖干（Mined completely dry）”，因而普遍放弃了对其二次开发。
为了打破这一技术偏见，研究团队采用了高精度的分级分离（Fractionation）技术。通过特异性地过滤掉菌株代谢物中高丰度的土霉素等已知常用成分，研究人员成功排除了高丰度主成分的掩蔽效应，富集并鉴定出那些几十年来由于浓度极低而一直被忽略的稀有副产物分子，最终确证了 Manikomycin 的存在。这证明即使是研究极为透彻的模式菌株，通过精细分离依然蕴藏着尚未被发掘的天然药库。
论文第一作者、麦克马斯特大学博士后 Manpreet Kaur 表示，通过分级分离技术重新审视链霉菌等已知菌株的提取物，有望为抗生素新药研究开辟全新通路。
目前，研究团队正在将 Manikomycin 推向临床前开发阶段。体外实验证实该化合物对人类细胞无明显毒性，且在体外感染模型中表现出优异的抗菌疗效。
针对药物转化中常见的代谢动力学限制，研究团队目前正致力于优化该药在生物体内的“驻留时间（Residency time）”。他们已经成功合成了 60 种不同的 Manikomycin 衍生物，并计划筛选出成药性最优的候选分子推进到后续的动物体内药效与毒理学评价中。同时，团队正尝试通过结构改造扩大其抗菌谱，以期未来能对抗更多种类的临床烈性耐药菌。
参考文献：Gerard Wright et al, A natural depsipeptide antibiotic binds the E-site of the bacterial ribosome, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10589-2
编辑：王洪
排版：李丽
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